藥物的多晶型現象普遍存在，不同晶型的理化性質也會存在差異，包括形貌、熔點、溶解度和溶解速率、甚至穩(wěn)定性等，最終影響藥品的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。

根據9015藥品晶型研究及晶型質量控制指導原則

晶型定性檢測方法：絕對鑒別方法是可獨立完成晶型物質狀態(tài)鑒別的方法，如單晶X射線衍射法（SXRD）和微晶電子衍射法（Micro ED）。

相對鑒別方法則是采集供試品的數據與已知晶型樣品的圖譜數據進行比對，方法有偏光顯微鏡法（PLM）、粉末X射線衍射法（PXRD）、拉曼光譜法（Raman）、差示掃描量熱法（DSC）、紅外光譜法（IR）、動態(tài)水吸附法（DVS）、熱重法（TGA）等。

晶型定量檢測方法：包括SXRD、PXRD、DSC、IR和DVS等。其中常用的方法是X射線粉末衍射法（XRPD法），本文也將結合晶云的項目經驗，探討晶型定性/定量中XRPD的方法學研究。

對于晶型定性/定量研究的深度以及監(jiān)管的要求，仿制藥可參考《化學仿制藥晶型研究技術指導原則(試行)》以及原研質量標準。

決策樹1

決策樹 2

決策樹3

對于新藥化合物，在整個研究過程中，需監(jiān)測原料藥以及制劑中的原料藥晶型。另外，結合前期系統(tǒng)的多晶型篩選與評估，在充分了解各晶型間轉化關系的基礎上，判斷后續(xù)的工藝以及存儲過程中，是否存在轉晶的風險。若過程中存在轉晶風險，建議開展晶型定量研究。

對于原料藥晶型的定性分析，可借助已知晶型信息，利用相對晶型鑒別方法確定供試品晶型與已知晶型樣品的圖譜數據進行比對。

對于制劑樣品中原料藥的晶型定性分析，其難點在于制劑為混合物，受載藥量、各輔料固體形態(tài)、多種活性成分（復方）以及制備工藝的影響，因此需開發(fā)靈敏度足夠的XRPD方法用于分析制劑。

需要注意的是，輔料也存在多晶型現象（乳糖，硬脂酸鎂，甘露醇），前期研究中也建議在同樣的穩(wěn)定性條件下放置空白制劑，并與制劑樣品一并檢測，以排除制劑中輔料轉晶的干擾。對于含有部分特殊組分的制劑樣品，例如磷酸氫鈣、紅氧化鐵等，金屬元素的存在將會吸收入射X射線，制樣時需要注意減少樣品用量，否則，得到的響應強度過低，可能影響最終結論。因此，制劑處方組成也是研究的重要信息。

晶云團隊采用透射模式（圖1為流程），制劑樣品無需研磨、粉碎，可避免前處理帶來的轉晶風險，該方法適用于片劑、微丸、油膏、膜劑、噴霧劑、混懸劑等劑型。

圖1 透射模式流程圖

注意事項：

標準品選擇，特異性，關注測試過程中是否有轉晶風險，取樣代表性

晶型物質含量是表征供試品中所包含的某種特定晶型物質成分量值，用百分數表示晶型含量。晶型含量分析方法指進行供試品晶型成分的定量或限liang分析。

基于XRPD的定量分析方法又包括全譜擬合法和單峰法。全譜擬合法是依賴于將實測譜圖與計算譜圖進行比較，并通過最小二乘等方法使二者間的差異最小化，從而實現物相含量的定量，包括Rietveld類方法，全譜分解法，化學計量法等。而單峰法依賴于對目標物相的某一個或某一組特征衍射峰的強度進行測量，包括外標法，內標法，參考強度比值法(RIR法)，矩陣沖洗法等。在實際研究中，單峰法的運用相對簡單，對樣品的要求較低，靈敏度也相對較高，較全譜擬合法的適用性更廣。

在項目實際開展過程中，需要關注：

圖2 方法學驗證項研究內容（根據中國藥典及ICH Guideline）

注意事項：

限度制定，標準品選擇，對照品配制及驗證，定量原理(目標物理量與晶型物質含量相關性)，方法學驗證，取樣代表性，方法可轉移性

制劑樣品為混合物，結合載藥量以及處方信息，開發(fā)靈敏度足夠的XRPD表征方法。采集制劑樣品、原料藥以及空白輔料的XRPD譜圖，將制劑中不受輔料影響的衍射峰與原料藥晶型的XRPD圖進行對比，以確定制劑中原料藥的晶型。

以抗腫瘤藥達沙替尼片為例，采用XRPD方法定性分析兩款達沙替尼市售藥品，百時美施貴寶(BMS)的施達賽®制劑中原料藥晶型為一水合物H1-7(MH H1-7)，而依尼舒®中原料藥晶型為無水晶型N-6(AH N-6)。

碳酸鑭產品（zhuan利CN 101484798A）原研采用X-射線衍射法檢測堿式碳酸鑭，對原料藥以及制劑中可能存在堿式碳酸鑭晶型I和晶型II進行定量分析。對于該品種，需開發(fā)靈敏度足夠的適用于晶型定量分析的XRPD方法，建立晶型質量控制標準。

以碳酸鑭咀嚼片中晶型I和晶型II含量研究為例，采集四水合碳酸鑭、晶型I、晶型II以及空白輔料X射線衍射圖譜進行比較，確定堿式碳酸鑭晶型I以及晶型II的特征峰，需要關注該特征峰的專屬性、響應強度、是否有擇優(yōu)取向的影響。

開發(fā)靈敏度足夠的XRPD方法并進行系統(tǒng)的驗證。采用單峰法，選取每個晶型的特征峰，計算峰高強度比或者峰面積強度比，得出目標晶型中雜質晶型含量的定量標準曲線，各項驗證也都通過，該方法可用于碳酸鑭咀嚼片的定量分析。

晶云藥物專注于藥物晶型研究十幾年，已為數百家客戶完成超過300個品種的制劑中晶型定性研究，超70個晶型定量研究項目。結合大量的項目研究經驗，晶云藥物采用XRPD方法開展原料藥和制劑中晶型定性、定量研究，除常規(guī)片劑、膠囊晶型定性定量分析外，還成功開展干混懸劑、軟膏劑、貼劑、粉霧劑、噴霧劑、混懸劑等劑型的研究。

儀器設備

晶云藥物配有十多臺XRPD儀器，測試模式包含反射模式和透射模式，可以滿足原料藥、制劑樣品的晶型定性、定量分析需求。

馬爾文帕納科第二代、第三代Empyrean銳影

此外，晶型定性定量研究采用XRPD方法無法實現時，可考慮結合拉曼(Raman)或者固體核磁(ssNMR)。借助設備，并開發(fā)合適的分析方法。拉曼(Raman)以及固體核磁(ssNMR)的定性定量研究，晶云積累了豐富的經驗。